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覃重军(左二)研究小组正在分析人工酵母菌株的脉冲场凝胶电泳验证图。杨正兴摄影
几天前，中国科学院分子植物科学研究中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室的覃重军研究团队及其合作者，经过四年的努力，创造了世界上第一个单染色体人工真核细胞，这是合成生物学的一个里程碑式的突破。
研究结果于北京时间8月2日发表在国际知名学术期刊《自然》上。
敢猜，你能用线性染色体装载所有的遗传物质吗
人类能创造生命吗？2010年，美国科学家科莱特·文特尔和他的研究小组在《科学》杂志上报道说，世界上第一个“人工生命”——原核支原体引起了轰动，它含有完全人工的化学合成，其序列与天然染色体几乎相同。
这一次，由覃重军研究小组领导的研究小组已经完成了将单细胞真核生物——酿酒酵母的天然16条染色体人工创造成具有完整功能的单一染色体。这项工作表明，通过人工干预可以简化自然复杂的生命系统，人类可以打破自然生命的界限，甚至可以人工创造出自然界中不存在的全新生命。
在自然界漫长的进化过程中，不同的生物逐渐形成了自己独特的基因组，包括相对稳定的DNA序列和固定的染色体数目。染色体携带生命生长和繁殖的遗传信息。生物学教科书将自然界的生物分为原核生物和真核生物。无核膜的原核生物通常含有一条环状结构的染色体，而有核膜的真核生物通常含有多条线性结构的染色体。
“真核生物的基因组分散在多条染色体上，染色体的数量因物种而异。例如，人类有23对染色体，老鼠有20对，果蝇只有4对。这些差异是如何造成的？染色体数目与生物功能有关吗？多条染色体比一条染色体有什么优势？”覃重军说，“我想知道是否有可能打破原核生物和真核生物之间的界限，然后人工创造一个具有正常功能的单染色体生物？”
因此，研究人员覃重军大胆假设，真核生物也可以用一条线性染色体装载所有遗传物质，完成像原核生物一样的正常细胞功能。
在基因编辑技术的帮助下，15轮融合创造了一个单一的染色体酵母菌株。
大胆猜测后，覃重军开始带领团队进行一系列实验。他们决定用酿酒酵母作为实验材料。
覃重军说:“酿酒酵母是一种有16条染色体的单细胞真核生物，是一种典型的多染色体真核生物。此外，它还是分子生物学基础研究的模型材料。全世界的科学家对它研究了半个世纪，它非常经典。此外，与大多数真核生物相比，酵母具有更清晰的研究背景和更简单的操作，这使得我们的工作相对简单。”
此外，公布的结果显示，截至2017年3月，酿酒酵母的16条染色体中有6条是人工合成的。
覃重军说:“在此基础上，我强化了上述假设。我能再向前一步，重新排列整个酿酒酵母的染色体吗？”随后，他与副研究员薛晓丽“工程精密设计”共同制定了定制人工单体酵母的指导原则以及理性分析、实验设计和工程推广的总体方案。2013年，酵母染色体融合正式开始。
那么，如何实现两条染色体的融合呢？
覃重军说:“一条完整的真核线性染色体通常包含一个用于染色体分离的着丝粒和两个用于保护染色体末端的端粒。为了实现两条染色体的融合，有必要去除两条染色体的端粒并使它们相互连接。同时，也有必要去除两条染色体之一的着丝粒，以确保染色体在细胞分裂过程中的正常分离。”
覃重军说，在这个过程中，有一个特殊的关键，即两个端粒和一个着丝粒在连接时必须同时删除，否则就会不稳定而立即断裂。CRISPR-Cas9编辑技术帮助研究团队很好地完成这项工作。“它能连接两条染色体并非常有效地重组它们，也就是说，它能同时切割和补充。”覃重军说。
此外，染色体融合的序列是随机的。研究小组在进行染色体融合之前进行了一系列验证实验。结果表明，8对染色体的随机融合是成功的，最终获得的菌株与野生型酵母菌株一样健壮。
接下来，使用相同的染色体融合方法，研究小组进行了15轮染色体融合，最终成功地创造了只有一条线性染色体的酵母菌株SY14。
人工工程酵母细胞是健壮的，没有明显的生长缺陷。
SY14菌株成功创制后，覃崇军团队进一步与研究团队、合成生物学重点实验室、周研究团队、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、武汉菲沙基因信息有限公司、赵志虎研究团队等开展合作。进一步鉴定SY14的代谢、生理和生殖功能及其染色体三维结构。
结果表明，单体酵母表现出与野生型几乎相同的转录组和表型，但通过减数分裂减少了有性生殖。此外，染色体融合后最明显的变化是染色体的三维结构。
“尽管融合显著改变了三维染色体结构，但除了缺失一些不必要的基因外，新菌株含有与正常酿酒酵母相同的遗传物质。”覃重军说，“已经证明，人工工程酵母细胞出人意料地健壮，并且在不同的培养条件下不会表现出明显的生长缺陷。然而，融合的染色体株确实表现出小的适应性限制和有性生殖缺陷，因此它们可能被天然株迅速消除。这些新发现也将有助于解释拥有更多染色体的优势。”
中国科学院院士、中国科学院植物生理生态研究所分子植物科学卓越中心主任韩冰表示，将天然复杂的酵母染色体人工改造成新的简化形式，是继原核细菌“人工生命”之后的重大突破，为人类研究生命本质开辟了新的方向。
中国地区自然研究所所长保罗·埃文斯(Paul evans)表示，这些酵母菌株也可以成为研究染色体生物学基本概念的强大资源，包括染色体复制、重组和分离，这些长期以来一直是生物学领域非常重要的课题。
值得一提的是，酿酒酵母通常是研究染色体异常的重要模型，其1/3基因与人类基因同源，有23对染色体。秦崇军团队创造的单线性染色体酵母可能为未来许多研究课题提供模型。同时，也为研究人类端粒功能和细胞衰老提供了模型。
覃重军说:“端粒是线性染色体末端的保护结构。人类的早衰与染色体的端粒长度直接相关。随着细胞分裂数量的增加，端粒的长度逐渐缩短。当端粒变得太短时，细胞就会死亡。此外，端粒缩短还与许多疾病有关，包括肿瘤的形成。(记者吴)
《人民日报》(2018年8月3日，第12版)
